Wenn ein lauter Knall die ruhige Atmosphäre in einer Bibliothek stört, ist man unwillkürlich alarmiert. Das gleiche Geräusch wird dagegen neben einer Baustelle viel weniger bedrohlich wirken. Ein zentrales Element dieses Reizfilters, der es gesunden Tieren und Menschen erlaubt, Informationsüberfluss zu vermeiden und der bei Menschen mit bestimmten psychiatrischen Leiden versagt, haben Forscher nun in Mäusen identifiziert. Im Zentrum ihrer Untersuchungen standen dabei spezielle ringförmige RNA-Moleküle, die im Gehirn für unterschiedlichste biologische Funktionen wichtig zu sein scheinen.

Berlin – Im Gehirn von Säugetieren kommen ringförmige RNAs (circRNA) in Hunderten verschiedenen Varianten vor. Trotz dieser Fülle blieb eine Frage bislang unbeantwortet: Wofür sind sie dort eigentlich gut? Nun präsentieren Nikolaus Rajewsky und sein Team am Berlin Institute of Medical Systems Biology (BIMSB) am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) sowie seine Kolleginnen und Kollegen am MDC und der Charité erstmals Daten, die die seltsamen Ringe mit Hirnfunktionen verknüpfen. Wenn ein RNA-Molekül namens Cdr1as aus dem Erbgut von Mäusen gelöscht wird, versagt der Reizfilter in ihrem Gehirn – ähnlich wie bei Patienten, die psychiatrische Leiden haben.

RNA ist mehr als ein gewöhnlicher Bote zwischen der DNA und den Proteinen, in das das Erbgut übersetzt wird. Vielmehr gibt es etliche Arten nicht-kodierender RNA. Das kann lange nicht-kodierende RNA (lncRNA) sein oder kurze regulatorische RNA (miR), die Moleküle können bei der Protein-Produktion stören (siRNA) oder sie mit ihrer Unterstützung ermöglichen (tRNA). In den vergangenen 20 Jahren haben Wissenschaftler etwa zwei Dutzend RNA-Varianten entdeckt, die verschlungene Netzwerke im molekularen Mikrokosmos bilden. Die rätselhaftesten unter ihnen sind die circRNAs. Bei dieser ungewöhnlichen RNA-Klasse verbinden sich beide Enden kovalent zu einem geschlossenen Ring. Jahrzehntelang wurden diese Strukturen als eine seltene, geradezu exotische RNA-Art abgetan. Das Gegenteil ist der Fall. Mit den neuesten RNA-Sequenziermethoden konnte aufgedeckt werden, dass es sich um eine umfangreiche RNA-Klasse handelt, die vor allem im Gehirn vorkommt.

Tausende Arten ringförmiger RNA bei Fadenwürmern, Mäusen und Menschen

Im Jahr 2013 erschienen zwei bahnbrechende Studien zur Charakterisierung der ringförmigen RNA im Fachblatt Nature, eine davon kam aus dem Labor von Nikolaus Rajewsky. Die meisten Ringe sind demnach erstaunlich beständig, sie schweben stunden-, mitunter tagelang im Zytoplasma. Die Systembiologen schlugen vor, dass circRNA zumindest manchmal der Genregulation dient. Cdr1as – ein einsträngiger RNA-Ring, der 1500 Nukleotide lang ist – könnte microRNA wie ein „Schwamm“ aufsaugen. So bietet er zum Beispiel mehr als 70 Andockstellen für eine microRNA namens miR-7. MicroRNAs sind kurze RNA-Moleküle, die sich meist an eine komplementäre Sequenz der Boten-RNA anheften und so kontrollieren, in welcher Menge eine Zelle bestimmte Proteine produziert.

Außerdem haben Rajwesky und sein Team Datenbanken durchforstet und dabei Tausende unterschiedliche circRNAs in Fadenwürmern, Mäusen und Menschen entdeckt. Die meisten dieser Ringe hatten sich im Laufe der Evolution kaum verändert. „Wir sind auf ein paralleles Universum voller RNAs gestoßen, die noch niemand ergründet hatte“, sagt Rajewsky. Die Publikation zog Hunderte weiterer Studien nach sich. „Das Feld ist geradezu explodiert.“

Einen Ring verstehen, der vor allem in Neuronen vorkommt

Für die Studie, die nun in Science erscheint, taten sich die Systembiologen mit der Arbeitsgruppe von Carmen Birchmeier am MDC zusammen und schauten sich Cdr1as abermals an. „Dieser spezielle Ring ist vor allem in Neuronen zu finden, die Erregung weiterleiten. In Glia-Zellen kommt er dagegen nicht vor“, sagt Monika Piwecka. Sie ist eine der Erstautorinnen und hat die meisten Experimente koordiniert. „Im Hirngewebe von Mäusen und Menschen heften sich daran zwei microRNAs an: miR-7 und miR-671.“

Mithilfe der Gen-Schere CRISPR/Cas9 entfernte das Team anschließend die circRNA Cdr1as aus dem Erbgut von Mäusen. Die meisten microRNAs in den vier untersuchten Hirnregionen der Tiere beeinträchtigte das gar nicht. Allerdings war weniger miR-7 und mehr miR-671 vorhanden, und zwar nach der Transkription. Das ist im Einklang mit der Idee, dass Cdr1as im Zytoplasma mit microRNAs interagiert.