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VOM PENTAGON BEZAHLT  !!

Magneto-elektrische Nano-Partikel für nicht-invasive Hirnstimulation

Gianluigi Forloni, Herausgeber

Abstrakt

Dieses Papier diskutiert zum ersten Mal eine rechnerische Untersuchung der Verwendung von magnetoelektrischen (ME) Nanopartikeln, um die neuronale Aktivität tief im Gehirn künstlich zu stimulieren. Die neue Technologie bietet eine einzigartige Möglichkeit, elektrische Signale im neuronalen Netzwerk mit den magnetischen Dipolen in den Nanopartikeln zu verbinden, um einen nicht-invasiven Ansatz zu ermöglichen. Simulationen der Wirkung von ME-Nanopartikeln zur nicht-invasiven Stimulierung des Gehirns eines Patienten mit Parkinson-Krankheit, um die gepulsten Sequenzen des elektrischen Feldes auf die Ebenen zu bringen, die mit denen von gesunden Menschen vergleichbar sind, zeigen, dass die optimierten Werte für die Konzentration der 20- Nm-Nanopartikel (mit dem magnetoelektrischen (ME) -Koeffizienten von 100 V cm -1 Oe -1 in der wässrigen Lösung) beträgt 3 × 10 6 Partikel / cc und die Frequenz des extern angelegten 300-Oe-Magnetfeldes beträgt 80 Hz .

Einführung

Die Signalisierung in einem biologischen neuronalen Netzwerk basiert auf einem hochkollektiven System von elektrischen Ladungen, Neurotransmittern und Aktionspotentialen. Die Fähigkeit, die neuronalen Ladungserregungen von außen mit dem Ziel anzuregen, das neuronale Netz künstlich zu stimulieren (nicht-invasiv), bleibt eine wichtige Straßensperre, um die Leapfrog-Fortschritte im wichtigen Bereich der Neurowissenschaften und verwandten Anwendungen in der Medizin und der Neuraltechnik zu ermöglichen. Ein neuronales Netzwerk kann als ein komplexer elektrischer Stromkreis betrachtet werden, der aus vielen Neuronen besteht, die durch Synapsen verbunden sind, die zwischen Axonen und Dendriten gebildet werden. Beide Typen, bekannt als chemische und elektrische Synapsen, übertragen jeweils Informationen zwischen benachbarten Axonen und Dendriten direkt oder indirekt durch elektrische Feldenergie. Folglich ist das neuronale Netzwerk empfindlich gegenüber externen elektrischen Feldern. Darüber hinaus ermöglicht die Fähigkeit, das Netzwerk auf Mikro- oder sogar Nanomaßstab effizient zu steuern, eine noch nie dagewesene Kontrolle wichtiger Hirnfunktionen. Die zugrunde liegende Physik ist nach wie vor eine offene Frage wegen der vielen technischen Schwierigkeiten, die mit direkten Untersuchungen der Gehirnfunktionen verbunden sind. Die bestehende Technologie beruht typischerweise auf invasiven direkten Kontakt-Elektroden-Techniken wie Deep Brain Stimulation (DBS), die eine von nur wenigen neurochirurgischen Methoden für Blindstudien ist. Bestehende nicht-invasive Hirnstimulationsverfahren umfassen die repetitive transkranielle magnetische Stimulation (rTMS) [1] , [2] und die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) [3] , [4] . RTMS und tDCS stellen wichtige Fortschritte des Standes der Technik in der nicht-invasiven Hirnstimulation dar, aber die Tiefen- und Lokalitätsfokussierung sind bei beiden Methoden begrenzt [5] . In rTMS sind hochintensive Magnetfelder erforderlich, um tiefe Hirnregionen zu stimulieren, aber hochintensive Magnetfelder können zu unerwünschten Nebenwirkungen führen [6] .

Eine mögliche Lösung zur Überwindung der wichtigen Straßensperre für die nicht-invasive Kontrolle des neuronalen Netzes ist es, das neue Konzept der Verwendung von magnetoelektrischen (ME) Nanopartikeln auszuschöpfen, die wir vorschlagen. ME-Materialien repräsentieren eine Untergruppe von multiferroitischen Materialien, die für die Forschergemeinde wegen ihrer Fähigkeit, magnetische und elektrische Felder bei Raumtemperatur zu koppeln, von großem Interesse sind [7] , [8] . Nach unserer Kenntnis beschreibt unsere Studie zum ersten Mal die Anwendung von ME-Nanopartikeln auf den Bereich der Hirnstimulation. Besonders unser Ansatz beruht auf der Verwendung von ME-Nanopartikeln, um die folgenden wichtigen Merkmale für die nicht-invasive Überwachung und Stimulierung der Gehirnaktivitäten zu erreichen.

Zunächst ist die Verwendung von ME-Material-Nanopartikeln durch vorübergehend eingespritzte wässrige Lösungen der Schlüssel für eine effiziente Kopplung zwischen magnetischen und elektrischen Feldern im Nano- und / oder Mikrobereich über das gesamte Gehirnvolumen. Insbesondere können ferngesteuerte Magnetfelder anstelle von elektrischen Feldern verwendet werden, um starke lokale elektrische Ladungsschwingungen (in ME-Nanopartikeln) zu induzieren, die direkt mit dem neuronalen Netzwerk interagieren und daher für lokalisierte und gezielte Hirnstimulation verwendet werden können. (Siehe Abbildung 1 ). Im Gegensatz zu oberflächenbegrenzten elektrischen Feldern, die typischerweise durch invasive Kontaktelektroden erzeugt werden, können Magnetfelder, die durch injizierte ME-Nanopartikel erzeugt werden, effektiv das gesamte Gehirn nicht invasiv durchdringen und unter Verwendung von externen Niedrigwerten „ein- und ausschalten“ Magnetische Feldquellen. Die Nanopartikel müssen bestimmte Anforderungen an die Stärke der magnetoelektrischen (ME) Kopplung erfüllen (definiert durch den ME-Koeffizienten).

Figure 1

Illustration der tiefen Hirnstimulation Ansatz.

Zweitens müssen magnetoelektrische Nanopartikel kleiner als etwa 20 nm im Durchmesser sein, um die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zu durchdringen. Die Größe der ME-Nanopartikel innerhalb der BBB-definierten Grenze ermöglicht eine adäquate Abgabe der Nanopartikel in ausgewählte Hirnregionen. (Es gibt viele chemische und physikalische Prozesse, um ME-Nanopartikel mit den erforderlichen Parametern zu synthetisieren. Beispielsweise ist die Ionenstrahl-Proximity-Lithographie (IBPL) eine physikalische Methode, die zur Herstellung von Nanopartikeln mit einer breiten Palette von Größen verwendet werden kann, die von Sub-10 reichen -nm bis über 50 nm im Durchmesser [9] , [10] .)

Drittens ist nur ein äußerst magnetisches Feld mit sehr geringer Intensität erforderlich, um die Gehirnaktivität in jeder Tiefe im Gehirn zu stimulieren. Das äußere Magnetfeld kann fokussiert werden, um auf ME-Nanopartikel in irgendeiner bestimmten Region des Gehirns zu wirken. Das externe Magnetfeld erzeugt Wechselstromsignale in ME-Nanopartikeln, die mit dem Frequenzspektrum der neuronalen Ladungsaktivität korreliert sind, was wiederum dazu führt, dass Neuronen in der Region bei ähnlichen Frequenzen abfeuern ( Abbildung 1 ). Zum Beispiel können mit einem ausreichend großen ME-Koeffizienten niederenergetische Magnetspulen verwendet werden, um die erforderliche Stimulation auszulösen, wie nachfolgend detaillierter beschrieben wird.

Simulation

Im Folgenden beschreiben wir die Grundlage des Modellierungsansatzes, mit dem wir die Effekte von ME-Nanopartikeln (mit ihren äußerlich angeregten elektrischen und magnetischen Momenten) auf die Gehirnaktivität modellierten. Das Berechnungsverfahren wurde auf einem herkömmlichen Modell aufgebaut, das verwendet wurde, um die elektrische Felddynamik im neuronalen Netzwerk zu simulieren. Zum Beispiel, siehe den Artikel von So et al , um die zugrunde liegenden Prinzipien des herkömmlichen Modells zu verstehen [11] . Um die Wirkung von ME-Nanopartikeln zu berücksichtigen, haben wir folgende Annahmen getroffen, die in diesem frühen Stadium der Forschung gerechtfertigt werden können. Zuerst können wir mit dem durchschnittlichen Durchmesser der ME-Nanopartikel unter 20 nm in einem neuronalen System mit der kleinsten Merkmalsgröße von mindestens einer Größenordnung höher eine triviale Punkt-Dipol-Näherung verwenden, um das elektrische Feld durch jedes lokale Nanopartikel zu modellieren [ 12] . Zweitens nehmen wir eine gleichmäßige Verteilung der Nanopartikel in einer untersuchten Gehirnregion an. Die Annahme ist gültig, weil die Nanopartikel aufgrund ihrer Sub-20-nm-Durchschnittsdurchmesser einen relativ vernachlässigbaren Widerstand aus den umgebenden Geweben erfahren und daher ihre räumliche Verteilung im Grundzustand durch ein externes Magnetfeld gesteuert werden kann. Das elektrische Dipolmoment jedes Nanopartikels P wird durch das äußere Magnetfeld H nach dem Ausdruck P i = Σ j α ij H j bestimmt , wobei α ij die lineare magnetoelektrische (ME) Tensorkoeffizient. Unter der Annahme einer isotropen Matrix (mit identischen Diagonalkoeffizienten und null-nicht-diagonalen Koeffizienten) mit dem typischen Wert für α ii von 100 V cm -1 Oe -1 und einem lokalen Magnetfeld von 300 Oe wird das polarisierte Moment an der Stelle von Der Nanopartikel wäre 30 kV cm -1 . In der gegenwärtigen Anordnung soll der Zweck von MF-Nanopartikeln als zusätzliche tiefe Hirnquellen von elektrischen Feldern dienen, die durch externe Magnetfelder aufgrund der Nicht-Null-ME-Konstante präzise gesteuert werden können. Die Nanopartikel können als fein kontrollierte tiefe Hirn-Lokalstimulationsschalter betrachtet werden, die hochpräzise (mit nanoskaliger Lokalisierung) und hochdurchsatzfähigen (energieeffizienten) nicht-invasiven medizinischen Verfahren ermöglichen können. Um künstlich elektrische Impulse im Gehirnbereich zu untersuchen, um zu untersuchen oder zu kompensieren jeglicher Krankheit verursachte Störungen oder Erlöschen in einer periodischen Kette von elektrischen Signalen in den Teilen des neuronalen Systems, die von den Nanopartikeln besetzt sind, würden wir anwenden Ac-Magnetfelder bei den passenden Frequenzen, wie nachfolgend detaillierter beschrieben wird.

Resultate und Diskussion

In dieser Studie haben wir die passenden Frequenzen und Konzentrationen von ME-Nanopartikeln berechnet, die notwendig sind, um die elektrischen gepulsten Sequenzen in vier Regionen des Gehirns zu modifizieren, wobei ein Modellpatient mit Parkinson-Krankheit verwendet wird. Die vier Regionen, (i) Thalamusbereich, (ii) subthalamischer Kern (STN), (iii) Globus pallidus (GPe) und (iv) medialer Globus pallidus (GPi) sind besonders wichtig für das Verständnis verschiedener Stadien von Parkinson Krankheit.

Fig. 2 veranschaulicht typische periodische gepulste Zeitsequenzen, die in den vier Teilen des Gehirns einer gesunden Person unter normalen Bedingungen erzeugt wurden. Es ist anzumerken, dass alle elektrischen Feldpulse ziemlich periodisch und gleichmäßig in der Amplitude sind. Es können keine Lücken in der periodischen Folge erkannt werden.

Figure 2

Elektrische Hülsen im Gehirn einer gesunden Person

Zum Vergleich zeigt Fig. 3 typische Signale in denselben vier Teilen des Gehirns des Patienten, die an Parkinson-Krankheit leiden. Der drastischste Unterschied vom Fall der gesunden Person ist ein Aussehen von ausgeprägten Fehlern in den periodischen gepulsten Sequenzen, besonders in der thalamischen Region. Auch die Periodizität der Impulse in den anderen Regionen ist gebrochen.

Figure 3

Elektrische Hülsen im Gehirn eines Patienten mit Parkinson-Krankheit.

Wir untersuchten die Effekte (auf die potentielle Wiederherstellung der verschlechterten elektrischen Feldpulse) der injizierten ME-Nanopartikel (in Lösungen) bei unterschiedlichen Konzentrationen und Stimulationsfrequenzen (erzeugt durch eine externe magnetische Feldquelle mit 300 Oe). Die Feldamplitude von 300 Oe wurde aus der Anforderung ausgewählt, einen energieeffizienten Betrieb aufrechtzuerhalten, während ME-Nanopartikel während des Verfahrens gesättigt waren. Die wässrige Lösungskonzentration der Nanopartikel wurde von 0 bis über 10 7 Partikel / cc variiert, während die Frequenz im interessierenden Bereich variiert wurde, dh von 0 bis über 1 kHz. Innerhalb der Bereiche der Modellierungsparameter wurden die optimalen Werte für die Nanopartikelkonzentration und die Magnetfeldanregungsfrequenz als 3 × 10 6 Partikel / cc bzw. 80 Hz ermittelt.

Abbildung 4 zeigt die vier gepulsten Sequenzen, die als Ergebnis der Verfahren mit den optimierten Stimulationsparametern untersucht wurden. Es ist zu beobachten, dass die dramatisch beschädigten Signale in der Thalamico-Region während des Eingriffs vollständig erholt wurden. Eine zumindest teilweise Wiederherstellung der Periodizität in den anderen drei Regionen ist ebenfalls zu beobachten. Zum Vergleich hat die ME-Nanopartikel-Stimulation das invasive DBS-Verfahren mit elektrischer Signalstimulation noch übertroffen. Die „wiederhergestellten“ Signale in den vier Bereichen des Gehirns während des DBS-Verfahrens sind in Fig. 5 gezeigt . In diesem Fall wurde nicht nur die Periodizität nicht vollständig wiederhergestellt, sondern auch die Amplitude des Signals im STN-Bereich verschlechterte sich im Vergleich zum Normalbetrieb.

Figure 4

Elektrische Impulse eines Parkinson-Patienten nach der nicht-invasiven ME-Nanopartikel-Behandlung.

Figure 5

Elektrische Impulse eines Parkinson-Patienten nach der invasiven DBS-Behandlung.

Schlussfolgerungen

Abschließend haben wir die Wirkung von magnetoelektrischen Nanopartikeln modelliert, um das Gehirn eines Patienten mit Parkinson-Krankheit nicht-invasiv zu stimulieren. Unter Verwendung der optimierten Werte für die Konzentration der 20-nm-Nanopartikel (mit dem magnetoelektrischen (ME) Koeffizienten von 100 V cm -1 Oe -1 in der wässrigen Lösung) von 3 × 10 6 Partikel / cc und Anregungsfrequenz der Extern angelegtes 300-Oe-Magnetfeld von 80 Hz, wurden die gepulsten Sequenzen des elektrischen Feldes auf das Niveau gebracht, das mit denen von gesunden Menschen vergleichbar war. Die vorläufigen Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die Verwendung von ME-Nanopartikeln den Weg zur Umsetzung der Nanotechnologie zur Verbesserung des Verständnisses des biologischen neuronalen Netzes und zur Entwicklung neuer nano-medizinischer Methoden zur nicht-invasiven Überwachung, Verhütung und Behandlung von Gehirn und anderen neuronalen Systemen führen kann Krankheiten

Finanzierungserklärung

Die Autoren bestätigen finanzielle Unterstützung von Department of Defense (DoD) Verteidigung Mikroelektronik Aktivität (DMEA) unter Vertrag # H94003-09-2-0904, National Science Foundation (NSF) Auszeichnung # 005084-002, National Institute of Health (NIH) DA # 027049, University of California (UC) Discovery Grant # 189573 und Florida Scholars Boost Award # 212400105. Die Geldgeber hatten keine Rolle in der Studie Design, Datenerhebung und Analyse, Entscheidung zu veröffentlichen oder Vorbereitung des Manuskripts.

Referenzen

1. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL (1985) Nicht-invasive magnetische Stimulation der menschlichen motorischen Kortex . Lanzette 1 : 1106-1107 [ PubMed ]
2. Pascual-Leone A, Bartres-Faz D, Keenan JP (1999) Transkranielle Magnetstimulation: Untersuchung der Gehirnverhaltensbeziehung durch Induktion von „virtuellen Läsionen“ . Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 354 : 1229-1238 [ PMC kostenloser Artikel ] [ PubMed ]
3. Nitsche MA, Liebetanz D, Antal A, Lang N, Tergau F, Paulus W (2003) Modulation der kortikalen Erregbarkeit durch schwache Gleichstromstimulationstechnische, Sicherheits- und Funktionsaspekte . Suppl Clin Neurophysiol 56 : 255-276 [ PubMed ]
4. Nitsche MA, Paulus W (2001) Anhaltende Erregungserhöhungen, die durch transkranielle DC-Motorkortex-Stimulation beim Menschen induziert wurden . Neurologie 57 : 1899-1901 [ PubMed ]
5. Fregni F (2007) Pascual-Leone A (2007) Technologie Insight: nichtinvasive Hirnstimulation in Neurologie-Perspektiven auf das therapeutische Potenzial von rTMS und tDCS . Natur Bewertungen Neurologie 3 : 383-393 [ PubMed ]
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8. Fiebig M (2005) Aktuelle Bewertung: Wiederbelebung des magnetoelektrischen Effekts . J Phys D: Appl Phys 38 : R123-R152
9. Parekh V, EC, Smith D, Ruiz A, Ruchoeft P, Svedberg E, et al. (2006) Herstellung eines hochanisotropischen nanoskaligen gemusterten magnetischen Aufzeichnungsmediums für Datenspeicheranwendungen . Nanotechnologie 17 : 2079-2082
10. Khizroev S, Litvinov D (2004) Fokussierte Ionenstrahl-basierte Rapid Prototyping von nanoskaligen magnetischen Geräten . Nanotechnologie 14 : R7-15
11. So RQ, Kent AR, Grill WM (2011) Relative Beiträge der lokalen Zelle und Passing Faser Aktivierung und Stummschaltung auf Veränderungen in thalamischen Treue bei tiefen Hirnstimulation und Läsion: eine rechnerische Modellierung Studie . J Comput Neurosci 32 3 : 499-519 [ PMC kostenloser Artikel ] [ PubMed ]
12. Abelmann L, Khizroev S, Litvinov D, Bain JA, et al. (2000) Micromagnetische Simulation von ultra-kleinen einpoligen senkrechten Köpfen . J Appl Phys 87 9 : 6636-6638

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