Die vermutlich erste Applikation der dauerhaften tiefen Hirnstimulation war die Therapie des chronischen Schmerzes in den 1970er Jahren. Bei der tiefen Hirnstimulation (THS) werden mit Hilfe von Elektroden schwache Strompulse hochfrequent (typischerweise 130 Hz) an strategische Stellen im Gehirn geleitet. Vermutlich hat der Effekt der Ladungsübertragung eine vorwiegend aktivierende Wirkung auf axonale Strukturen. Es hängt dann von der Funktion des individuellen Neurons ab (inhibitorisch/exitatorisch), welchen distanten Effekt die Stimulation hat. Die hierdurch erwirkte veränderte Oszillation von Netzwerkstrukturen (Beta-Oszillation zum Beispiel beim Morbus Parkinson) führt dann zu einer Verbesserung der Krankheitssymptome.

Die Behandlung mit der THS ist ausnahmslos symptomatisch und muss bisher dauerhaft stattfinden, das heißt, die Stimulation erfolgt (meist) 24 Stunden pro Tag. Hierbei werden Rechteckimpulse mit variabler Pulsweite (30–450 us) sowie variabler Amplitude (1–5 V, 0,5–10 mA) in Abhängigkeit von der Indikation angewandt. In Zukunft wird es intelligentere Systeme („closed loop“) geben. Möglich sind sowohl eine spannungskonstante als auch eine stromkonstante Stimulation. Die Elektroden werden in einem stereotaktisch geführten Eingriff beim (meist) analgo-sedierten Patienten im Gehirn platziert. Sie werden durch den eigentlichen Schrittmacher (INS, „internal neural stimulator“), der neuerdings aufladbar sein kann, mit Strom versorgt. Dieser Schrittmacher wird in einem zweiten Teil der Operation, in Vollnarkose, unter die Haut implantiert (pectoral oder abdominal). Der Schrittmacher ist über Kabel, die an der Halsseite unter der Haut verlaufen, mit den Elektroden verbunden. Die Therapie wird im Weiteren telemetrisch durch die Haut angepasst. Moderne Systeme besitzen hierzu eine Funkverbindung, die über sehr kurze Distanzen die Programmierung der Therapie durch den Arzt erlaubt (Abbildung 1).

Abbildung 1

Bei der tiefen Hirnstimulation (THS) werden mit Hilfe von Elektroden schwache Strompulse hochfrequent (typischerweise 130 Hz) an strategische Stellen im Gehirn geleitet. INS, „internal neural stimulator“ (Grafische Darstellung: Volker A. Coenen)

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Bewegungsstörungen

Morbus Parkinson

Längst gilt die tiefe Hirnstimulation (THS) zur Behandlung des M. Parkinson als etablierte Therapie (1, 2) und wurde aufgrund der guten Studienlage mit sechs randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) (3–8) in die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie aufgenommen (Tabelle). Neuere Studien zeigen einen vergleichbaren Effekt auf die Lebensqualität in der mittleren Phase der Erkrankung bei einem jüngeren Patientenkollektiv (7, 9).

Tabelle

Ausgewählte Studien zur tiefen Hirnstimulation bei Morbus Parkinson

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Verschiedene Hirnregionen kommen beim Morbus Parkinson als Zielorte der Stimulation zur Symptomreduktionin Betracht. In Europa wird zumeist der Nucleus subthalamicus (STN) als Ort der Hochfrequenzstimulation gewählt, da hierdurch die Lebensqualität verbessert wird (circa 25 % Verbesserung im Parkinson`s Disease Questionnaire [PDQ]-39) und zuverlässig Rigor, Hypokinese und meist auch der Parkinson-Tremor behandelt werden (Verbesserung auf der Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) Motor Score zwischen 41 und 50 %) (3, 7). Zudem werden durch eine Reduktion der Begleitmedikation Dyskinesien (Verbesserung um 54 % auf einer Dyskinesie-Skala) und Nebenwirkungen wie Halluzinationen oder Impulskontrollstörungen vermindert (3, 10).

Anderenorts wird mit ähnlicher Häufigkeit der Globus pallidus internus (GPi) als Stimulationsort gewählt, wodurch die Dyskinesien meist zwar noch effektiver verringert werden können (Reduktion um 89 % versus 62  %) (11), der Tremor aber ähnlich anspricht (12).

Bei der Pallidumstimulation kann im Unterschied zur Nucleus-subthalamicus-Stimulation die dopaminerge Medikation meist nicht reduziert werden (4, 6).

Vergleichende Studien dieser beiden Zielgebiete belegen ähnliche Ergebnisse im Hinblick auf die Kardinalsymptome Rigor, Tremor und Hypokinese im Kurzzeitverlauf (4, 5), wobei tendenziell ein besseres Ansprechen der Akinese bei der Nucleus-subthalamicus-Stimulation beobachtet wurde. Zudem haben offene Langzeitstudien eine nachlassende Wirkung der Pallidum-Stimulation beschrieben, die durch eine Umstellung auf das Zielgebiet STN behoben werden konnte (13). Diese Daten sprechen für den Nucleus subthalamicus als Zielgebiet der ersten Wahl, insbesondere bei jüngeren Patienten (7). Als dritte Zielregion ist der Nucleus ventralis intermedius thalami (Vim) beziehungsweise das dentato-rubro-thalamische Bündel (14, 15) zu nennen, welches jedoch Patienten mit Beeinträchtigung durch einen vorherrschenden Parkinson-Tremor vorbehalten ist (Abbildung 2).

Abbildung 2

THS des dentato-rubro-thalamischen Traktes (DRT, gelb bzw. orange) zur Behandlung des Tremors(14, 15). Die Diffusions-Tensor-magnetresonanztomographische – Darstellung ermöglicht das Anvisieren der bislang nicht direkt darstellbaren Tremor-reduzierenden Struktur. (Abbildung: Volker A. Coenen)

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Die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt einer THS zur Behandlung des M. Parkinson lässt sich durch die Ergebnisse der EarlyStim-Studie (7) beantworten. Während in früheren Studien (3, 4, 6, 16) Patienten im Alter von > 60 Jahren und mit einer Erkrankungsdauer zwischen 11 und 13 Jahren behandelt wurden, lässt sich durch diese Studie belegen, dass auch jüngere Patienten (durchschnittlich 52,5 Jahre) mit einer Erkrankungsdauer von 7,5 Jahren von der STN-THS verglichen mit einem bestmöglichem medikamentösem Therapieregime profitieren. Die STN-THS verbesserte

• Lebensqualität (Besserung im Lebensqualitätsfragebogen um 26 % versus –1 %)
• Aktivitäten des täglichen Lebens (Besserung um 30 % versus –12 %)
• motorische Symptome (Reduktion der Parkinson-Symptome im UPDRS [54 % versus 4 %]
• Dauer der Dyskinesien [Besserung um 20 % versus 2%]).

Wirkungen und Nebenwirkungen der THS im STN auf nichtmotorische Symptome rücken erst nach und nach ins Blickfeld. Die STN-Stimulation wirkt sich positiv auf Dranginkontinenz (17), Schlafdauer und -qualität (18, 19), Schmerzen (20) und Obstipation (21) aus. Demgegenüber kommen neuropsychiatrische Symptome (kognitive Veränderungen [22, 23], Depression, Hypomanie und Apathie [8]) und Gewichtszunahme als Nebenwirkungen vor.

Die Ursachen insbesondere der neuropsychiatrischen Nebenwirkungen unter THS sind komplex und – neben der Grunderkrankung und der Stimulation an sich – auch der Sensitivierung durch eine langjährige dopaminerge Substitutionstherapie, dem Implantationstrauma, der erforderlichen Medikamentenreduktion oder den Anpassungsschwierigkeiten nach einem lebensverändernden chirurgischen Eingriff geschuldet (24). Durch eine verbesserte Auswahl der Patienten – gewährleistet durch entsprechende Ein- und Ausschlusskriterien –, und die Behandlung beider Studienarme durch ein multidisziplinäres Team, zu dem auch Psychologen und Psychiater gehören, waren beispielsweise in der EarlyStim-Studie schwere Nebenwirkungen im Operationsarm (123 Ereignisse) nicht häufiger als im konservativ behandelten Arm (128 Ereignisse). Stimulationsbedingte motorische Nebenwirkungen sind in Abhängigkeit vom gewählten Stimulationsort in erster Linie Dysarthrie (STN >> GPi > Vim), aber auch Dyskinesien (STN) und selten eine Lidapraxie (STN), bei der es zu einem unwillkürlichen Lidschluss kommt.

Langzeitbeobachtungen der tiefen Hirnstimulation beim Morbus Parkinson im STN liegen zwischen fünf und zehn Jahre vor, bei denen sich unverändert eine Verbesserung nachweisen lässt (25–27).

Tremor

Die erste Publikation zur THS bei Bewegungsstörungen 1987 (1) behandelte das Zielsymptom Tremor, das durch eine Hochfrequenzstimulation im Nucleus ventralis intermedius thalami (Vim) effektiv supprimiert wurde. Klinisch unterscheidet man bei Tremorerkrankungen einen Ruhe-, Halte-, Aktions- oder Intentionstremor (28). Es wird vermutet, dass allen gemeinsam eine oszillatorische Aktivität der zerebello-thalamisch-kortikalen Schleife zugrunde liegt. Mittlerweile werden anhand der THS Tremorerkrankungen wie der Parkinson-Tremor, der essenzielle Tremor und der zerebellare Tremor bei Patienten mit einer multiplen Sklerose effektiv behandelt. Es fehlen allerdings größere randomisierte kontrollierte Studien, in denen zum Beispiel THS versus Sham-Stimulation oder THS versus bestmöglicher medikamentöser Behandlung miteinander verglichen werden. Eine Vergleichsstudie gegenüber einer Thalamotomie konnte eine größere funktionelle Verbesserung für die THS (4,9 versus 0,5 Punkte Verbesserung im Frenchay Activities Index) zeigen (29). Fallberichte weisen auch auf eine Wirksamkeit der Stimulation beim posttraumatischen (Holmes Tremor) (30, 31), orthostatischen (32, 33) oder neuropathischen Tremor (34) hin. So ist für die Wirksamkeit der THS die Ursache des Tremors weniger von Bedeutung, sondern vielmehr die korrekte Lage der Stimulationelektroden zur Modulation der zerebello-thalamo-kortikalen Schleife (14, 35, 36).

Die häufigste Indikation ist sicherlich der essenzielle Tremor (Prävalenz circa 2,2 % [37]). Diese heterogene, mitunter durch den Halte-, Aktions- und Intentionstremor den Alltag stark behindernde Tremorerkrankung spricht für über zehn Jahre auf die Vim-THS an (38–40). Allerdings wird der Erfolg häufig durch eine Toleranzentwicklung geschmälert, so dass es notwendig wird, das Stimulationsfeld anzupassen (39, e1). Diese Toleranzentwicklung könnte möglicherweise seltener in der kaudalen Zona incerta (e2, e3) oder dem dentato-rubro-thalamischen Bündel auftreten (14), so dass allgemein die stereotaktische Tremorchirurgie vermutlich immer mehr auf diese sub-thalamischen Zielpunkte ausgerichtet werden wird. Vergleichende Studien dieser Stimulationsorte wären wünschenswert, liegen aber nicht vor.

Die THS zur Therapie des zerebellaren Halte- und Intentionstremors bei multipler Sklerose ist eine Off-label-Behandlung und stellt in der Regel eine Einzelfallentscheidung dar (e4). Es ist zu beachten, dass eine häufig begleitende zerebellare Ataxie oder andere behindernde motorische Symptome nicht von der THS profitieren.

Dystonie

Dystonien werden seit Ende der 1990er Jahre durch die THS effektiv behandelt, die Stimulation findet im Globus pallidus internus (GPi) statt. Erste Studien wurden an einzelnen Patienten mit primärer, generalisierter Dystonie vorgenommen (e5, e6) und zeigten überzeugende Ergebnisse. Diese Resultate wurden durch eine randomisierte kontrollierte Studie (e7) im direkten Vergleich mit einer Sham-behandelten Gruppe (je n = 20) bestätigt (Verbesserung um durchschnittlich 39,3 % versus 4,9 % auf der Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale). In der Nachbeobachtung der letztgenannten Studie über fünf Jahre konnte sogar eine weitere Verbesserung der Symptome (durchschnittliche Verbesserung von 57,8 % gegenüber präoperativ) beobachtet werden (e8). Besonders gut sprechen Jungerkrankte mit kurzer Erkrankungsdauer und Vorliegen einer DYT1-Mutation – einer autosomal dominanten (Chromosom 9q34), primär generalisierenden Dystonie mit frühem Beginn – auf die THS an (e9). Bei der primären zervikalen Dystonie lagen bis vor kurzem mehrere Nicht-Sham-kontrollierte Studien vor, die einen guten Effekt auf die dystonen Symptome zeigten (e10, e11). Erst kürzlich ist die erste Sham-kontrollierte Studie erschienen (e12), die die Ergebnisse der vorangegangenen Studien belegte (Verbesserung von 39,4 % versus 16,6 % [Sham] im Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale [TWSTRS]). Langzeitbeobachtungen fehlen hierzu.

Die Frage, inwiefern der Nucleus subthalamicus als alternativer Stimulationsort deshalb verwendet werden kann, weil hier bisher bradykinetische Nebenwirkungen im Vergleich zur GPi-Stimulation nicht beschrieben wurden (e13), kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht abschließend beantwortet werden. Die Effektivität der Behandlung scheint in dieser Pilotstudie in ähnlichem Ausmaß (Verbesserung um circa 63 % im TWSTRS) vorzuliegen (e3). Allerdings gibt es keine direkt vergleichende Studien für die primären Dystonien zu den beiden Stimulationsorten.

Der Therapieeffekt einer tiefen Hirnstimulation auf sekundäre Dystonien ist bis auf die Ausnahme der tardiven Dyskinesien geringer ausgeprägt als bei den primären Dystonien. Hier liegen bei den sekundär-neurodegenerativen Dystonien zur Pantothenatkinase-assoziierten Neurodegeneration (PKAN; früher Hallervorden-Spatz-Erkrankung) – einer Neurodegeneration mit Eisenablagerungen im Gehirn –, oder der dyskinetischen infantilen Zerebralparese Fallsammlungen vor (e14, e15), die einen variablen und daher im Mittel geringeren Effekt beschreiben. Eine Sammlung publizierter Fälle zur THS bei tardiven Dyskinesien nach Neuroleptika-Einnahme konnte eine deutliche und vor allem einheitliche Verbesserung bei den behandelten Patienten darstellen (e16). Die Ergebnisse einer Sham-kontrollierten, randomisierten Studie aus Deutschland hierzu werden erwartet.

Epilepsie

Die THS im Nucleus anterior thalami (ANT) ist mit der CE-Zertifikation in Europa seit dem Jahr 2010 zugelassen (e17). Weitere experimentelle Verfahren sind die zentromediane und cerebellare Stimulation. In den USA darf die ANT-THS bisher nicht oder nur in Studien angewandt werden. Es besteht mit der ANT-THS die Möglichkeit, Patienten mit medikamentös therapierefraktärer Epilepsie, für die ein resektives Vorgehen (e18) nicht anwendbar ist, ein weiteres alternatives Verfahren anzubieten. Als Indikation gilt hierbei der fokale Anfallsursprung mit sekundärer Generalisierung (e17, e19). Bisher stand hierfür nur die Vagus-Nerv-Stimulation zur Verfügung (e20). Im Rahmen der Zulassungsstudie (SANTE) traten im Verlauf der Behandlung als Nebenwirkungen Depressionen (14,8 % versus 1,8 %) und subjektive Gedächtnisbeeinträchtigungen (13 % versus 1,8 %) deutlich häufiger in der stimulierten Gruppe als in der nichtstimulierten Gruppe auf. Eine systematische Analyse der Cochrane Library ergab bei den RCTs zur kortikalen oder tiefen Hirnstimulation eine fehlende Evidenz für das Ansprechen der zentromedianen (thalamischen), der hippokampalen THS und der zerebellaren Stimulation. Es werden vor allem die kurzen Beobachtungszeiten in den RCTs bemängelt (e21).

Psychiatrische Erkrankungen

Zwangsstörung

Der Nucleus accumbens und Nucleus caudatus waren Ziele in einer Fallstudie bei einem Patienten mit komorbider Depression. Dieser Patient erreichte durch die THS eine Remission (e22). Eine einseitige Stimulation des Nucleus accumbens zeigte gute Ergebnisse in einer Fallserie von 14 Patienten mit einer Zwangsstörung (e23). Die Stimulation der ventralen Kapsel/des ventralen Striatums führte zu einer Verbesserung der Symptome bei 50 % der Patienten. Nebenwirkungen der Stimulation waren vorübergehende Hypomanie und eine erhöhte Ängstlichkeit. Diese Effekte konnten durch Parameteränderung behoben werden (e23, e24). Für die Zwangserkrankung (OCD, „obsessive-compulsive disorder“) liegt interessanterweise derzeit eine CE-Zertifizierung vor. Das CE-Zertifikat eines Medizinproduktes für eine Indikation besagt, dass es in Europa angewendet werden darf. Es bezieht sich im Wesentlichen auf Sicherheitsaspekte, weniger auf die Effektivität einer Intervention. Bemerkenswert ist, dass die THS der OCD in der S3-Leitline der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde lediglich eine „Kann-Empfehlung“ ist, was die Therapie für schwerste, nicht mehr anders zu behandelnde Zustände und im Rahmen klinischer Studien ermöglicht. Man darf die THS bei OCD mitnichten als Standardtherapie bezeichnen.

Weitere psychiatrische Indikationen

Unter experimentellen Gesichtspunkten ist eine Reihe von Indikationen zu betrachten (Depression, Substanzmissbrauch, Demenzen, Essstörungen, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Schizophrenie) von denen hier die Depression kurz näher beleuchtet werden soll.

Die bisherigen Zielstrukturen bei THS zur Behandlung einer Depression waren der subgenuale cinguläre Gyrus (Cg25) (e25), die ventrale Kapsel/das ventrale Striatum (VC/VS) (e26), der Nucleus Accumbens (NAcc) (e27) und das mediale Vorderhirnbündel (slMFB) (e28). Langfristig zeigte sich bei den unkontrollierten Studien, die THS bei therapieresistenten Depressionen erforscht haben, eine Symptomverbesserung von 50–60 % der insgesamt weltweit circa 100 behandelten Patienten (e29). Ein Langzeit-Follow-up der Stimulation des Cg25 und des NAcc hat stabile antidepressive Effekte gezeigt (e30). Das heißt ein Patient, der einmal auf die Therapie angesprochen hat, wird es auch weiter tun. Multizentrisch lassen sich die guten Ergebnisse derzeit nicht reproduzieren. Zwei multizentrisch angelegte Studien zur THS bei Depression mit den Zielpunkten Cg25 und VC/VS wurden inzwischen aufgrund des fehlenden Effektivitätsnachweises abgebrochen. Für die VC/VS-Studie wurden die Ergebnisse inzwischen publiziert (e31). Das Versagen der beiden multizentrischen Studien impliziert eine schwierige Argumentationslage für weitere teure klinische Arbeiten in diesem Bereich.

Neue Technologien

Lenkung des elektrischen Feldes (Current Steering)

Bisher nutzen alle konventionellen THS-Systeme sogenannte Ringelektroden zum Aufbau nahezu konzentrischer elektrischer Felder bei der Hochfrequenz-Stimulation des Hirngewebes (Abbildung 3a). Die longitudinale Steuerung des elektrischen Feldes zur besseren Anpassung der Stimulation ist bereits kommerziell erhältlich und wird klinisch erprobt. Mit der Entwicklung sogenannter segmentierter Elektroden besteht die Möglichkeit, das induzierte elektrische Feld räumlich anzupassen und damit das anzuregende Hirngewebe noch besser ansteuern zu können (Abbildung 3b). Hierbei ist das Ziel, die therapeutische Breite der Stimulation – also den Abstand zwischen Effekt und Nebenwirkung – zu vergrößern und damit die Effektivität der Stimulation noch weiter zu verbessern (e32, e33).

Abbildung 3

Verschiedene Varianten der THS-Elektroden (THS, tiefe Hirnstimulaton): a) Stimulation im Ringmodus mit konzen – trischem elektrischem Feld bei einem herkömmlichen System b) Elektrode mit segmentierten Kontakten und seitlich ausgerichtetem elektrischen Feld (Array-Elektrode). Dieses Verfahren ermöglicht künftig eine gezieltere Stimulation des Hirngewebes (Grafische Darstellung: Volker A. Coenen)

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Neue Bildgebungsmethoden

Mit der Magnetresonanz(MR)-Traktographie werden in einem mathematischen Verfahren anhand der Anisotropie des Gehirns nichtinvasiv die Faserbahnen dargestellt. Die Zielregion selbst und ihre funktionelle Umgebung lassen sich unter Einbeziehung der individuellen Patientenanatomie abbilden (15, e34). Die Technologie der elektrischen Feldsimulation (EFS) (e34, e35) ermöglicht bereits vor Implantation herauszufinden, wo eine Elektrode bestenfalls lokalisiert sein muss, um den gewünschten Effekt zu erzielen und Nebenwirkungen gering zu halten. Hierdurch ergeben sich mehrere Vorteile für den Patienten:

• Einbeziehung der bisweilen variablen Patientenanatomie – und dadurch
• Verkürzung der intraoperativen Testung
• Erhöhung der Sicherheit des stereotaktischen Eingriffs.

Neben der Anwendung zur Planung von Schmerzeingriffen (e36) und der Tremorchirurgie (14, 15) beweist dieses Verfahren zudem gerade seine Möglichkeiten bei der Identifikation neuer Zielregionen (e28, e34

). Das beschriebene Verfahren ist bezüglich der klinischen Vorteile bisher nicht in kontrollierten Studien untersucht worden.

Resümee

Die tiefe Hirnstimulation wird an spezialisierten Zentren bei Erkrankungen eingesetzt, die auf medikamentöse Therapien nicht mehr ansprechen oder bei denen andere Verfahren versagt haben. Zugelassene Therapien existieren für die Bewegungsstörungen (Morbus Parkinson, Tremor, Dystonie), für die therapierefraktäre Epilepsie sowie für Zwangserkrankungen (OCD). Unter Bezugnahme auf die Leitlinien – vor allem für die Bewegungsstörungen – ist es daher verwunderlich, dass trotz der bisherigen großen Erfolge speziell niedergelassene Ärzte und Fachärzte diese Therapieform zu selten in Betracht ziehen.

Interdisziplinäre Arbeitsgruppen untersuchen neue Therapieformen für psychiatrische Indikationen. Viele Erkrankungen werden nun der tiefen Hirnstimulation zugänglich und die operative Technik wird mit der Einführung der hier beschriebenen neuen Technologien entweder überhaupt erst möglich oder ihre Therapieerfolge werden besser vorhersehbar.

Ein wesentlicher Anteil einer erfolgreichen Behandlung mit der tiefen Hirnstimulation hängt von der Interdisziplinarität des Behandlungsteams ab. Hierbei kommt es nicht nur auf die sorgfältige Auswahl der Patienten für die Therapie an, sondern auch auf eine oft jahrelange Begleitung bereits implantierter Patienten. Insbesondere die weitere Betreuung dieser Patienten wird künftig große gesundheitspolitische und -ökonomische Aufgaben nach sich ziehen, denn ihre Betreuung erfolgt derzeit an wenigen hierzu spezialisierten Zentren. Bei einer stetig wachsenden Zahl implantierter Patienten muss der ambulante Sektor auf eine solche Herausforderung (unter anderem finanziell) vorbereitet werden. Zudem bedarf es an Weiterbildung im ambulanten Sektor, die den Behandlern die immer komplizierter werdenden Therapien nahebringen und helfen, Berührungsängste abzubauen.

Interessenkonflikt
Prof. Coenen wurde für Beratertätigkeit honoriert von den Firmen Medtronic, Sapiens und Precisis. Für ihn wurden Kongressgebühren und Reisekosten erstattet von den Firmen Medtronic, Boston Scientific und Alvea. Er bekam Vortragshonorare und Studienunterstützung von der Firma Medtronic und Boston Scientific.

Dr. Amtage erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von den Firmen Merz Pharmaceuticals, UCB Pharma, Medtronic, Orion Pharma, Actelion Pharma und Ipsen Pharma. Er bekam Studienunterstützung (Drittmittel) von der Firma Medtronic.

Prof. Volkmann wurde für Beratertätigkeit honoriert von den Firmen Boston Scientific, Medtronic und St. Jude Pharmaceuticals. Er bekam Vortragshonorare von den Firmen Teva, Allergan, Medtronic, St. Jude Pharmaceuticals, Boston Scientific, Abbvie und Licher. Studienunterstützung wurde ihm zuteil von den Firmen Boston Scientific, St. Jude Pharmaceuticals, Abbvie, Licher, UCB Pharma und Teva.

Prof. Schläpfer bekam Reisekostenerstattung, Vortragshonorare und Studienunterstützung von der Firma Medtronic.