Makrophagen sind „Fresszellen“, die sich die Fremdkörper wie Viren oder Bakterien einverleiben und sie so zerkleinern, dass sie für den Organismus keine Gefahr mehr darstellen. Wissenschaftler der Universität Bayreuth haben nun untersucht, welche Kriterien entscheidend für den optimalen Verdauungsprozess sind. Es scheint unter anderem auf die Größe anzukommen.

Bayreuth – Für ihre Untersuchungen an Zelllinien von Mäusen haben die Bayreuther Forscher als Partikel winzige Kunststoffkügelchen verwendet. An deren Oberflächen wurden in der Natur häufig vorkommende Antikörper, das Immunoglobulin G (IgG), platziert. So war gewährleistet, dass die Makrophagen auf diese Fremdpartikel so reagierten, als ob es sich tatsächlich um gefährliche Bakterien handeln würde.

Durchmesser der Partikel entscheidend

Partikel mit einem Durchmesser von rund drei Mikrometern sind vergleichsweise groß. Sobald sie ins Innere der Immunzelle gelangt sind, werden sie zügig in Richtung Zellkern transportiert. Hier werden sie im lebenden Organismus in der Regel schneller verdaut als im Randbereich der Zelle. Bei mittelgroßen Partikeln verläuft dieser Prozess schon schleppender.

Kleine Partikel mit einem Durchmesser von rund einem Mikrometer zeigen wiederum eine auffällige ‚Unentschiedenheit‘: Wenn sie schließlich in der Nähe des Zellkerns angekommen sind, treten sie oft wieder den Rückweg zum Randbereich der Zelle an. „Möglicherweise unterstützt dieser Prozess die Entsorgung von Verdauungsresten, die aus der Zelle wieder herausgeschleust werden“, meint Prof. Kreß. Angesichts dieser größenabhängigen Unterschiede haben die Wissenschaftler untersucht, welche Bestandteile der Immunzelle die gegenläufigen Transportbewegungen in Gang setzen und fördern. „Wenn große Partikel zum Zellkern wandern, übernimmt ein bestimmtes Protein – das Dynein – eine zentrale Aufgabe, es ist ein wichtiger Motor für diese Transportbewegung. Hingegen sind winzige Fasern, die aus dem Protein Aktin bestehen, maßgeblich an dem sehr unregelmäßigen Transport kleinerer Partikel beteiligt“, erläutert Dipl.-Phys. Steve Keller, Doktorand und Erstautor der neuen Studie.

Wertvolle Anhaltspunkte für die Verkapselung medizinischer Wirkstoffe

Das primäre Ziel der Untersuchungen war es, mit physikalischen Methoden ein tieferes Verständnis der Vorgänge zu gewinnen, die dafür sorgen, dass mit Antikörpern bestückte Krankheitserreger von der Immunzelle zerstört werden. Doch zeichnen sich schon jetzt mögliche Anwendungen ab. „Drug delivery“ heißt ein in der Medizin immer häufiger genutztes Verfahren, bei dem Wirkstoffe in Kapseln eingeschlossen und innerhalb des Organismus genau dorthin transportiert werden, wo sie freigesetzt werden und wirken sollen. Dass es offenbar wesentlich von der Größe von Partikeln abhängt, wie Immunzellen mit ihnen umgehen, könnte aus Sicht der Bayreuther Forscher ein interessanter Anhaltspunkt für das optimale Design von Wirkstoff-Kapseln sein.

Optische und magnetische Pinzetten im Einsatz

Die vorgestellten Erkenntnisse wären nicht möglich gewesen ohne die Kombination verschiedener biophysikalischer Techniken. So haben die Forscher beispielsweise eine „holographische optische Pinzette“ verwendet, um die mit Antikörpern bestückten Partikel zu festzuhalten und so dicht an die Immunzellen heranzuführen, dass sie als vermeintliche Krankheitserreger identifiziert und einverleibt werden. Bei dieser Technik kommen ein optisches Mikroskop in Verbindung mit Laserstrahlen zum Einsatz: Allein durch die Wirkung von Lichtstrahlen lassen sich ausgewählte Partikel einfangen und präzise an einen gewünschten Ort bewegen.

Mit einer „magnetischen Pinzette“ wiederum ist es den Wissenschaftlern gelungen, Transportbewegungen innerhalb der Zelle zielgerichtet zu stören und Aufschluss darüber zu gewinnen, welche Proteine in welcher Weise an diesen Prozessen beteiligt sind.

Originalpublikation: Steve Keller, Konrad Berghoff and Holger Kreß, , Scientific Reports 7, Article number: 17068 (2017), DOI: 10.1038/s41598-017-17183-7.

Pathogene Pilze verursachen bei Patienten mit geschwächten Immunsystem Infektionen mit hoher Sterblichkeit. In Karl Kuchlers CD-Labor der Medizinischen Universität Wien wurden nun die molekularen Entstehungsursachen von lebensbedrohlichen Entzündungsreaktionen, die durch Pilzinfektionen hervorgerufen werden, entschlüsselt.

Wien/Österrreich – Bei Infektionskrankheiten ist häufig nicht der Erreger selbst, sondern eine Sepsis für die fatalen Folgen, wie zum Beispiel Organschäden im Organismus, verantwortlich. Auf Intensivstationen ist Sepsis weltweit die zweithäufigste Todesursache. Insbesondere bei stark immungeschwächten Patienten stellen lebensbedrohliche Candida-Pilzinfektionen ein hohes Risiko für Sepsis dar.

Kosten für antifugale Medikamente: über sechs Mrd. Euro pro Jahr

Weltweit werden alljährlich mehr als sechs Milliarden Euro für antifungale Medikamente ausgegeben, und die Gesamtkosten für die medizinische Behandlung von Infektionserkrankungen durch pathogene Pilze übersteigen dreistellige Milliardenbeträge. Die Arbeitsgruppe von Karl Kuchler im Christian Doppler Labor für Infektionsbiologie, Max F. Perutz Laboratories am Campus Vienna Biocenter, eine gemeinsame Einrichtung von MedUni Wien und Universität Wien, hat nun die molekularen Entstehungsursachen von lebensbedrohlichen Entzündungsreaktionen, die durch Pilzinfektionen hervorgerufen werden, entschlüsselt: Zwei hochaggressive Typen von Fresszellen des Immunsystems (Neutrophile und inflammatorische Monozyten), die allerdings auch hohes kollaterales Zerstörungspotenzial besitzen, vermitteln die entzündliche Reaktion bei der Candida-Infektion. Bestimmte Interferone, Botenstoffe des Immunsystems, die bei Pilzinfektionen ausgeschüttet werden, stimulieren die Einwanderung dieser Immunzelltypen in infizierte Organen und führen zur Sepsis.

Strategie: Immunantwort blockieren

„Wir konnten erstmals zeigen, dass die gezielte Blockade dieser Immunantwort mit entzündungshemmenden Medikamenten eine Candida-Sepsis und somit die Sterblichkeit deutlich reduziert“ sagt Karl Kuchler, der in der Studie eine entzündungshemmende Substanz verwendete, die auch als Wirkstoff zur Behandlung von Typ II Diabetes eingesetzt wird, nämlich Pioglitazon.

Durch die Gabe des Medikaments konnte im Mausmodell die Zahl und Aktivität von Neutrophilen und inflammatorischen Monozyten gezielt vermindert und die Überlebensrate bei invasiven Candida Infektionen erhöht werden. „Die gezielte Blockade überschießender Immunreaktionen könnte daher neue therapeutische Ansätze ergeben, um die Heilungschancen bei einer lebensbedrohlichen Pilzsepsis zu erhöhen“, meint Kuchler.

Originalpublikation: PLoS Pathog, “Type I Interferons Promote Fatal Immunopathology by Regulating Inflammatory Monocytes and Neutrophils during Candida Infections”, Olivia Majer, Christelle Bourgeois, Florian Zwolanek, Caroline Lassnig, Dontscho Kerjaschki, Matthias Mack, Mathias Müller & Karl Kuchler. PLoS Pathog. 2012 June. xx

Interleukin 6 (IL-6) ist ein zentraler Signalstoff des Immunsystems und an vielen Entzündungsprozessen beteiligt. Kieler Biochemiker haben jetzt in einem Kooperationsprojekt einen neuen Mechanismus zur Aktivierung von T-Zellen beschrieben. Die Ergebnisse sollen wertvolle Informationen auch im Hinblick auf die Therapie mit Interleukin 6-Hemmstoffen liefern.

Kiel – Interleukin 6 (IL-6) ist ein zentraler Signalstoff des Immunsystems und an vielen Entzündungsprozessen beteiligt. Die Funktionen des Proteins sind dabei sehr unterschiedlich, je nachdem, wie es Zellen aktiviert. Einerseits hilft IL-6 bei der Regeneration von Gewebe und ist unentbehrlich für die Abwehr bakterieller Infektionen (klassischer Signalweg). Andererseits fördert es auch chronische Entzündungen, etwa bei rheumatoider Arthritis oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (trans-Signalweg). Die Rolle des Botenstoffs bei Autoimmunprozessen, die mit der Krankheit Multipler Sklerose zusammenhängen, hat eine aktuelle Studie unter Leitung von Professor Thomas Korn (München) und Professor Ari Waisman (Mainz) untersucht. Dabei kam heraus, dass der Botenstoff noch einen dritten Weg zur Weitergabe seiner Signale nutzt. Diesen als „Trans-Präsentation“ bezeichneten Mechanismus haben die Kieler Biochemiker Professor Stefan Rose-John und Dr. Christoph Garbers vom Exzellenzcluster Entzündungsforschung in Kooperation mit den Arbeitsgruppen aus München und Mainz aufgeklärt. Rose-John ist überzeugt davon, dass diese Arbeit auch im Hinblick auf die Therapie mit Interleukin 6-Hemmstoffen bedeutsam ist.

Fokus der Forschung bei chronischen Entzündungen und fehlgerichteten Immunreaktionen

Botenstoffe wie Interleukin 6 (IL-6) oder auch Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) stehen im Fokus der Forschung bei Erkrankungen, die mit chronischen Entzündungen und fehlgerichteten Immunreaktionen zusammenhängen. Diese Signalstoffe beeinflussen viele Prozesse im Immunsystem und sind Zielstrukturen für neue, biotechnologisch erzeugte Arzneimittel, sogenannte Biologika. Einige von ihnen werden bereits gegen Erkrankungen wie Rheuma, Schuppenflechte oder chronisch entzündliche Darmerkrankungen eingesetzt. Um die Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Art von Therapien abschätzen zu können, ist es wichtig, die Biologie von Signalstoffen umfassend zu verstehen. In punkto Interleukin 6-Biologie ist das Biochemische Institut an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) eine der führenden Adressen. „Was meine Arbeitsgruppe auszeichnet und was uns zu sehr wertvollen Partnern für viele Labore der Welt macht, ist, dass wir die besten Tools haben, um die Signalwege von IL-6 zu untersuchen“, sagt Cluster-Vorstandsmitglied Professor Stefan Rose-John.

In der in Nature Immunology veröffentlichten Arbeit ging es um immunologische Prozesse im Zusammenhang mit Interleukin 6-Signalen, die zum Krankheitsbild Multiple Sklerose (MS) beitragen. MS ist eine entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems, bei der Immunzellen die Schutzschicht (Myelin) von Nervenzellen angreifen. Um das Tiermodell für MS, die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), auszulösen, müssen die Tiere unter anderem IL-6 produzieren können. Rose-John: „Man weiß schon sehr lange, dass IL-6-Knock-out-Mäuse kein EAE bekommen.“ Aber nicht immer, wenn IL-6 ausgeschüttet wird, entstehen die krankmachenden Immunzellen, die die Myelinschicht angreifen. Entscheidend ist, so ein Ergebnis der Studie, dass ein bestimmter Zelltyp, die sogenannten dendritischen Zellen in der Lage sind, IL-6 und den IL-6 Rezeptor zu synthetisieren. Diese Zellen haben die Funktionen, fremdartige Strukturen (Antigene) zu erkennen, T- Zellen zu präsentieren und damit eine spezifische Immunantwort auszulösen. Wenn die dendritischen Zellen gleichzeitig IL-6 ausschütten, wird in den T-Zellen eine Art molekularer Schalter umgelegt. Sie werden dann pathogen, entfalten also besonders gewebsschädigende Eigenschaften.

Trans-Präsentation – Zell-Zell-Wechselwirkung bewirkt massive T-Zell-Stimulation

Die besonderen Umstände, die dafür nötig sind, haben Rose-John und sein Kollege Dr. Christoph Garbers aufgeklärt. Sie identifizierten ein bisher noch nicht bekanntes Prinzip der Signalweitergabe: die Trans-Präsentation. Dendritische Zellen präsentieren an den IL-6 Rezeptor gebundenes IL-6 an T-Zellen. Über diese Zell-Zell-Wechselwirkung kommt es zu der massiven T-Zell-Stimulation, die für die Entwicklung der EAE erforderlich ist.

Bisher sind zwei Signalwege bekannt, zum einen über membrangebundene Interleukin-6-Rezeptoren und zum anderen über lösliche Rezeptoren. Die membrangebundenen Formen des Rezeptors sind nur auf wenigen Zellen im menschlichen Körper vorhanden. Über diesen „klassischen Signalweg“ werden vor allem die regenerativen Eigenschaften des IL-6 aktiviert. Die löslichen Formen des Rezeptors dagegen können über den „trans-Signaling“ praktisch alle Körperzellen aktivieren. „Es wird angenommen, dass insbesondere dieser Signalweg für die Auslösung der entzündungsfördernden Aktivitäten von IL-6 verantwortlich ist“, sagt Dr. Christoph Garbers.

Wertvolles Wissen für den Umgang mit Interleukin 6-Hemmstoffen

Ein weiterer Befund der Studie war, dass sich die Trans-Präsentation mit Hemmstoffen von IL-6 und von IL-6-Rezeptor blockieren lässt, nicht jedoch mit sgp130Fc, einem potenten Hemmstoff des IL-6-Trans-Signalings. Das Protein sgp130Fc wurde am Biochemischen Institut der Kieler Universität unter Leitung von Stefan Rose-John entwickelt und wird derzeit als Therapeutikum für Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen klinisch erprobt. Rose-John: „Wir wissen nicht so genau, bei welchen immunologischen Prozessen diese Art von Trans-Präsentation eine Rolle spielt. Erst wenn das klar ist, können wir beurteilen, ob das gut oder schlecht ist, wenn wir das mit löslichem gp130Fc nicht hemmen. Es ist möglich, dass Trans-Präsentation von IL-6 bei anti-viralen Prozessen eine entscheidende Rolle spielt. Diese Trans-Präsentation würde durch Therapeutika, die alle IL-6-Signalwege hemmen, blockiert, nicht aber durch das gp130Fc Protein, das nur IL-6 Trans-Signaling hemmt. Eine globale Blockade von IL-6 führt bei Patienten zu erhöhter Inzidenz von Infektionserkrankungen. Das zeigt, dass man an diesem Punkt noch sehr viel weiter forschen muss.“

Originalpublikation: Heink S et al.: Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells. Nature Immunology (2016), published online November 28, 2016; doi:10.1038/ni.3632

* K. Nees: Exzellenzcluster Entzündungsforschung, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, 24118 Kiel